Nature重磅:首次新發現腫瘤脂代謝的可塑性

來源: 上海中科新生命生物科技有限公司   2019-4-29   訪問量:594評論(0)

關鍵詞:脂代謝,脂質組,腫瘤,生物標志物

大多數腫瘤具有異常活化的脂質代謝能力,使其能夠合成,延長和去飽和脂肪酸,以支持細胞增殖。不飽和脂肪酸的合成需要硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD),并且在之前的研究中發現SCD基因在前列腺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌等中有過量表達。然而近期發表在《Nature》上的一篇研究卻表明肝癌、肺癌細胞不受SCD抑制影響,還存在可替代途徑。

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Evidence for an alternative fatty acid desaturation pathway increasing cancer plasticity

原文鏈接:

https://www.nature.com/articles/s41586-019-0904-1

研究結果:

01、不同癌細胞對SCD的依賴程度不一樣

研究人員采用SCD抑制劑對肝細胞癌(HUH7)、肺癌(A549和H460)、前列腺癌(DU145) 和乳腺癌(MDA-MB-468和T47D) 細胞系進行處理后,卻觀察到這些不同的細胞系對SCD抑制劑具有不同程度的敏感性,推測部分SCD非依賴型的癌細胞(肝癌、肺癌)可能存在替代性脂肪酸去飽和途徑。

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02、SCD抑制引起脂肪酸sapienate大量合成

研究人員推斷這種替代途徑會合成不常見的單不飽和脂肪酸,因此對C12~C18的飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸進行過了檢測,觀察到SCD抑制劑處理后,SCD非依賴型的癌細胞中脂肪酸sapienate(cis-6-C16:1)含量上升。

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03、SCD抑制引起脂肪酸sapienate大量合成

Sapienate是人體皮脂的主要成分,是皮脂細胞代謝的特異性標志物。皮脂腺細胞通過棕櫚酸產生sapienate,SCD抑制劑處理后,SCD非依賴性或部分依賴的肝癌、肺癌細胞中sapienate與棕櫚酸的比率更高,表明合成sapienate的去飽和酶活性升高。在肝癌異種移植模型、二乙基亞硝胺、基因誘導的肝癌小鼠模型中,同樣也發現了SCD抑制劑處理后合成sapienate的去飽和酶活性升高。

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04、癌細胞利用FADS2來合成sapienate

FADS2為皮脂細胞合成sapienate的去飽和酶。癌細胞是否也是利用FADS2來合成sapienate呢?研究人員發現SCD非依賴性或部分依賴的肝癌、肺癌細胞中FADS2基因表達升高,sapienate與棕櫚酸的比率上升。FADS2基因在臨床肝癌組織和非小細胞肺癌組織中也高表達。體內體外沉默FADS2基因后,sapienate與棕櫚酸的比率下降。這些研究表明癌細胞同樣也是利用FADS2來合成sapienate。

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05、Sapienate的合成導致癌細胞不依賴于SCD,同時抑制FADS2和SCD有效抑制癌細胞增殖

進一步探究是否是由于Sapienate的合成導致癌細胞不依賴于SCD。對依賴于SCD的MDA-MB-468細胞添加Sapienate或過表達FADS2基因,可恢復細胞的增殖能力,從而不再依賴于SCD。

體內體外實驗表明同時抑制FADS2和SCD有效抑制癌細胞增殖:1. 沉默肝癌、肺癌細胞(HUH7、A549)FADS2基因,添加SCD抑制劑,有效抑制了癌細胞的增殖。2. 體內原位肝癌移植實驗,同時抑制FADS2和SCD后腫瘤縮小了。

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06、癌細胞延長Sapienate用于合成細胞膜,影響膜的生物流動性和抗過氧化能力

癌細胞合成的脂肪酸通常經過鏈延長后,用于細胞膜的合成。研究人員發現Sapienate鏈延長后生成cis-8-octadecenoate。補充Sapienate或抑制SCD會引起SCD非依賴性的癌細胞中cis-8-octadecenoate含量升高,如肝癌、肺癌細胞(HUH7、A549),沉默FADS2基因后,is-8-octadecenoate含量下降。同樣,補充cis-8-octadecenoate會恢復SCD依賴性的MDA-MB-468細胞、FADS2敲除細胞的增殖能力。

沉默FADS2基因后引起細胞膜上磷脂組成發生變化,來源于Sapienate的磷脂減少,來源于SCD產物棕櫚油酸的磷脂含量升高,導致細胞膜的流動性降低,抗脂質過氧化能力增強。SCD抑制后,變化趨勢正好相反。

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07、臨床驗證:apienate代謝發生在原發性的肺癌和肺癌病人

最后研究人員發現,臨床原發性肝癌、肺癌病人癌組織中sapienate與棕櫚酸的比率顯著高于血漿中sapienate與棕櫚酸的比率,也高于癌旁組織。癌組織中sapienate/棕櫚酸的比率與棕櫚油酸/棕櫚酸的比率增加的更明顯。表明肝癌、肺癌組織只是特定增加了sapienate合成,而不是普遍增加單不飽和脂肪酸的合成。總之,這些數據提供了證據表明,sapienate代謝發生在原發性肺癌和肺癌病人癌組織中。

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結論

肝癌、肺癌細胞可以利用替代性脂肪酸去飽和途徑,它們將棕櫚酸去飽和為不尋常的脂肪酸sapienate,以支持增殖過程中的膜生物合成,加深了人們對腫瘤代謝可塑性的認識,將有助于從代謝角度解決癌癥問題。同時抑制SCD途徑和替代途徑,可有效抑制癌細胞增殖,為針對脂肪酸合成途徑的抗腫瘤藥物提供了新的前進方向。

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小編心得

脂質是細胞膜的重要組成成分。腫瘤細胞的增殖離不開脂肪酸的從頭合成。基于脂質組學可以對腫瘤異常的脂代謝進行研究,從而有助于早期生物標志物的發現以及基于脂肪酸合成途徑的抗腫瘤藥物靶向的發掘。



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